近日，北京理工大學(xué)何治宇教授及其團隊在急性肝損傷治療方向取得了重要進展。相關(guān)研究成果已發(fā)表在國際主流期刊 《Chemical Engineering Journal》 （2026年第542卷，論文編號178234）上。

摘要： 對乙酰氨基酚（APAP，撲熱息痛）過量引起的急性肝損傷（APAP-ALI）中，巨噬細胞驅(qū)動的無菌性炎癥級聯(lián)反應(yīng)是導(dǎo)致暴發(fā)性肝衰竭的關(guān)鍵因素，該病在缺乏有效干預(yù)時死亡率超過70%。衣康酸（Itaconic acid，, IA）作為一種三羧酸循環(huán)（TCA）代謝產(chǎn)物，可調(diào)控巨噬細胞能量代謝異常并發(fā)揮抗氧化能力，但其治療潛力受限于低膜通透性和缺乏器官靶向性。研究團隊開發(fā)了一種基于衣康酸的超支化聚合物納米藥物（HBP(IA)-PEG-Man NPs），該制劑保留了IA的活性雙鍵，可靶向肝臟巨噬細胞，并響應(yīng)ROS和酯酶進行IA的精準遞送。

對乙酰氨基酚過量是急性肝損傷最主要的病因，約占全部病例的 50%。若不及時控制，可迅速發(fā)展為暴發(fā)性肝衰竭，短期死亡率高達 70%–80%。

目前臨床可用藥物 N-乙酰半胱氨酸（NAC）僅能補充谷胱甘肽（GSH），治療窗極窄——僅對過量后數(shù)小時內(nèi)就診的患者有效，且無法逆轉(zhuǎn)由巨噬細胞驅(qū)動的"爆發(fā)性炎癥級聯(lián)反應(yīng)"。

損傷發(fā)生后，肝臟庫普弗細胞與被招募的單核源性巨噬細胞被 DAMPs 激活，引發(fā)細胞因子風暴與嚴重氧化應(yīng)激，反過來進一步加重肝細胞損傷，形成惡性循環(huán)。因此，將巨噬細胞從促炎表型"重編程"為抗炎表型，成為阻斷這一級聯(lián)損傷的關(guān)鍵策略。

衣康酸是三羧酸循環(huán)來源的抗炎代謝物，可抑制琥珀酸脫氫酶（SDH）、增強氧化磷酸化、抑制糖酵解，并通過其活性雙鍵烷基化 Keap1、激活 Nrf2 抗氧化通路。但 IA 膜通透性差、缺乏器官靶向性，需高劑量（>25 mg/kg）、反復(fù)給藥，極大限制了臨床應(yīng)用。

研究團隊構(gòu)建了一種衣康酸基超支化聚合物納米藥物 HBP(IA)-PEG-Man NPs：

1.保留 IA 活性雙鍵：用衣康酸酐與含雙羥基的 ROS 可裂解硫縮酮（TK）酯化，合成兼具酯酶/ROS 雙響應(yīng)的 IA-TK-IA 單體。

2.超支化三維骨架：以 1,3,5-三羥基苯為核心，一步酯化得到支化聚合物 HBP(IA)。

3.肝巨噬細胞靶向：接枝 PEG（1 kDa）及甘露糖（Man）配體——甘露糖受體高表達于巨噬細胞表面，實現(xiàn)精準靶向。

4、精準自組裝：采用閃式納米絡(luò)合（FNC）技術(shù)，制備出粒徑約 44.5 nm、分布窄（PDI 0.086）、膠體穩(wěn)定性優(yōu)異的納米粒。

響應(yīng)式釋藥機制：納米粒入血后快速靶向肝臟 → 經(jīng)甘露糖受體被巨噬細胞內(nèi)吞 → 在損傷微環(huán)境的酯酶 + 高 ROS雙重觸發(fā)下自降解 → 按需可控釋放 IA → 同時通過 TK 鍵斷裂競爭性消耗過量 ROS。

文章中，研究團隊使用科辰星飛（北京）科技有限公司的LumiFluor AVIS T II小動物活體成像系統(tǒng)，對Cy5熒光標記的HBP(IA)-PEG-Man NPs在急性肝損傷小鼠體內(nèi)的分布進行了示蹤觀察。該成像系統(tǒng)證實了：納米藥物在靜脈注射后能夠快速靶向并蓄積于肝臟損傷部位，且經(jīng)甘露糖（Man）修飾的納米粒（HBP(IA)-PEG-Man NPs）與肝臟中CLEC4F陽性巨噬細胞的共定位程度顯著高于未經(jīng)修飾的納米粒（HBP(IA)-PEG NPs），證實了該納米制劑的肝臟巨噬細胞主動靶向能力。

該研究通過化學(xué)鍵合（而非物理包載）方式將衣康酸構(gòu)建于超支化聚合物骨架中，克服了既往 IA 納米制劑"藥物早泄漏、釋放不可控、分布非特異、需高劑量"的固有缺陷。

HBP(IA)-PEG-Man NPs 實現(xiàn)了對肝巨噬細胞的精準靶向與按需釋藥，通過代謝重編程 + 氧化還原穩(wěn)態(tài)重建 + 炎癥微環(huán)境重塑三位一體機制，為 APAP 急性肝損傷乃至其他炎癥性疾病，提供了一種前景廣闊的治療方案。