原位凝膠（in situ gel）是指以液體狀態(tài)給藥后，在給藥部位因外界環(huán)境信號（如光、溫度、pH值、親疏水性、離子強度等）觸發(fā)而發(fā)生非化學交聯(lián)的固相或半固相轉變，形成局部藥物貯庫的一類液體制劑。該轉變過程不涉及共價鍵形成，凝膠網絡主要通過物理作用構筑，藥物被包封于凝膠骨架之中，后續(xù)釋放則依賴藥物擴散及骨架材料的溶蝕降解。

相較于常規(guī)注射劑，原位凝膠在遞藥性能上展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢：（1）藥物被包裹于穩(wěn)定的凝膠微環(huán)境中，既可局部發(fā)揮治療作用，又能在一定程度上抵御酶解或其他生理因素的干擾，同時實現(xiàn)藥物在靶部位的富集；（2）凝膠化是一個動態(tài)過程，轉化后形成的三維網格結構構成物理屏障，可延緩藥物釋放速率，因此通過調節(jié)基質材料的種類與組成，可靈活調控釋藥行為；（3）所用基質多為天然或合成的生物相容性及生物黏附性材料，適合病變區(qū)域局部給藥，并能有效防止藥物的濫用與誤用；（4）具備長效緩釋特性，相比普通注射劑可維持數(shù)天至數(shù)月的持續(xù)釋放，顯著減少給藥頻次，提升患者依從性；（5）作為長效制劑，能夠平穩(wěn)維持血藥濃度，規(guī)避峰谷波動帶來的不良反應，且生物利用度優(yōu)于口服給藥；（6）適用給藥途徑廣泛，可覆蓋眼部、鼻腔、口服、皮膚、注射及陰道等多種方式，便于根據治療需求進行個性化設計；（7）制備工藝簡便、無需復雜設備，易于產業(yè)化放大，且前體溶液在體外具有良好的流動性，便于灌裝和運輸。

作為一種新興的緩釋遞送系統(tǒng)，原位凝膠已在精神疾病、內分泌治療及藥物濫用預防等多個臨床領域展現(xiàn)出廣闊的應用前景。

按交聯(lián)作用機制，原位凝膠可分為溶劑交換型、溫敏型、離子敏感型和溶致液晶型等；但鑒于不同類型所用基質材料差異顯著，本文擬從材料學角度出發(fā)，將其歸納為四類：基于聚合物的原位凝膠、基于蔗糖酯的原位凝膠、基于溫敏溶液的原位凝膠，以及基于脂質的原位凝膠（溶致液晶）。

（1）基于聚合物的原位凝膠

此類凝膠的本質是利用相分離原理，使聚合物在注射部位沉淀形成藥物貯庫。其制備方式為：將水溶性較差的聚合物材料溶于生物相容性良好的水溶性有機溶劑中，并與藥物混合制成溶液或混懸液。注入體內后，有機溶劑迅速向周圍組織擴散，同時組織液滲入體系，聚合物因溶解度驟降而發(fā)生相分離和沉淀，轉化為半固體或固體貯庫，藥物隨后通過擴散、溶出或聚合物溶蝕等途徑緩慢釋放。

該體系的關鍵組分包括聚合物基質和用于溶解的有機溶劑。其相轉變動力學較為復雜，直接受有機溶劑性質影響，所用溶劑須兼具高生物相容性與強親水性；溶劑的種類和性質不僅影響聚合物溶劑化及前體流變行為，還決定溶膠-凝膠轉變速率、凝膠性能、藥物釋放特征及安全性。研究表明，有機溶劑與水混溶性越好，聚合物膠凝越快，所得貯庫的藥物釋放也越快。當前常用的溶劑為N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP），其溶解能力優(yōu)異（可容納高達80%聚合物重量），且生物相容性良好、無刺激性、無毒、熱穩(wěn)定性佳。此外，苯甲醇、苯甲酸芐酯和檸檬酸三乙酯也有應用，但膠凝時間較長，且形成的凝膠表面不均勻、孔隙較小。盡管這些溶劑均具一定毒性，但在原位凝膠中的實際用量遠低于毒性濃度水平，且因緩釋特性對注射部位的刺激較輕。

藥物釋放速率亦與凝膠內部結構參數(shù)密切相關，如聚合物類型、分子量及藥物投料比等。目前常用的聚合物材料包括聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）、聚乳酸-己內酯共聚物（PLCL）、聚己內酯（PCL）及聚原酸酯（POE）。PLA在體內可長期維持良好機械性能，PLGA則因乳酸/羥基乙酸比例（LA/GA）可調而兼具兩者特性——GA比例越低，材料降解越慢，釋放周期越長。POE體內水解以表面溶蝕為主，水解速率受介質酸度影響，加入小分子有機酸可加速其水解，從而提高藥物釋放速度。實際開發(fā)中，PLA、PLGA和PCL因已獲FDA批準，其理化性質（無定形結構、降解行為及生物相容性）較為明確，更適合作為藥用輔料使用。

（2）基于蔗糖酯的原位凝膠

蔗糖乙酸異丁酸酯（SAIB）是由美國Southern Biosystem公司開發(fā)的一種高粘度液態(tài)載體材料（HVLCM），為蔗糖與兩個乙酸基團和六個異丁酸基團酯化的可生物降解衍生物，分子式C??H??O??，分子量454.423。37℃下其黏度不低于5000厘泊，在常規(guī)及生理條件下均不結晶?；谠摬牧希就瞥隽苏崽且宜岙惗∷狨ゾ忈尲夹g（SABER），本質上即為原位凝膠策略：將SAIB溶于少量有機溶劑，形成與植物油黏度相當?shù)娜芤?，適合皮下或肌內注射；給藥后，有機溶劑逐步擴散、體液滲入，體系黏度急劇上升，在注射部位形成高黏性藥物貯庫。

SAIB兼具良好的生物相容性與可降解性，體內代謝為蔗糖或酰化蔗糖，易于吸收并清除。與聚酯類材料相比，SAIB成本優(yōu)勢明顯，且無菌過濾或γ射線輻照滅菌對其藥物釋放行為無明顯影響。

（3）基于溫敏溶液的原位凝膠

溫敏型原位凝膠的相轉變由溫度變化引發(fā)，其原理在于：溫度升高時，凝膠基質水溶液發(fā)生相分離——在低溫下，體系中大量氫鍵阻止基質聚集，維持溶解態(tài)；當溫度升至臨界點，氫鍵數(shù)量減少，疏水作用增強，內部結構塌陷，從而實現(xiàn)溶液向凝膠的轉變。

目前應用較廣的溫敏材料為含聚乙二醇（PEG）的嵌段共聚物，其生物相容性高、毒性低，且工藝簡便、易于控釋。該類共聚物膠凝過程由熵驅動：溫度升高使PEG嵌段水化能力下降，與水分子的氫鍵作用減弱，疏水性增強，聚合物逐漸從溶液中析出并相互纏結形成凝膠網絡。以PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物為例，低溫時呈可流動溶液，升溫后因疏水作用形成不可流動的交聯(lián)凝膠，若溫度繼續(xù)升高，網格結構則被破壞，最終生成聚合物沉淀。

溫敏型凝膠的相轉變溫度可通過調節(jié)共聚物組成、溶劑性質及比例進行調控，藥物貯存于凝膠網格中，以擴散和基質降解方式緩慢釋放。但需指出，并非所有嵌段共聚物均具備溫敏膠凝能力，只有在分子量、分子量分布、親疏水嵌段比例及濃度等參數(shù)滿足特定條件時，方可呈現(xiàn)溫敏特性。

（4）基于脂質的原位凝膠（溶致液晶）

基于脂質的原位凝膠即溶致液晶（LLC），由兩親性脂質材料溶于極性溶劑構成。注入皮下后，脂質與體液接觸，其極性頭部與疏水尾部與水分子相互作用，最終組裝為液晶凝膠。其形成過程為：一定濃度的兩親性脂質在水溶液中先自組裝成含雙連續(xù)水區(qū)和脂質區(qū)的熱力學穩(wěn)定雙層結構，隨后進一步重排為層狀、雙連續(xù)立方相、六方中間相或膠束立方相等液晶相。層狀相流動性好，通針性優(yōu)良，適合注射；六方相和立方相黏度較高，其特殊通道結構有利于藥物緩慢釋放。該系統(tǒng)對親水、疏水及兩親性藥物均具良好包載能力，且不易水解，但脂質可被體內脂肪酶降解，含水量較高，釋放周期通常為1周至1個月。

溶致液晶的膠凝過程可分為三個階段：注射后兩親性脂質分子與體液接觸，形成有序聚集體；達到臨界膠束濃度后，在極性基團靜電作用與疏水基團分子間力驅動下，締合成親油基向內、親水基向外的穩(wěn)定膠束（層狀、球狀或圓柱形）；隨膠束濃度進一步增加，碳氫鏈從無序分散轉為規(guī)則排列，最終形成層狀、六角或立方液晶結構。

常用溶致液晶材料包括單油酸甘油酯（GMO）和二油酸甘油酯（GDO），其酯鍵可被內源性脂肪酶降解為油酸和甘油酯，均為安全的內源性物質，生物相容性優(yōu)異，并兼具良好的生物黏附性、膜滲透性及載藥特性。GMO為單甘油酯混合物，主含單油酸甘油酯，兼有不同量二酯和三酯，適用于難溶性或疏水性藥物的長效緩釋；GDO為二油酸甘油酯混合物（二酯含量≥93.0%，單酯≤2.0%，三酯≤5.0%），更適于脂溶性或兩親性藥物的快速或短期控釋。

與其他原位凝膠相比，溶致液晶的優(yōu)勢在于：通過調節(jié)脂質組成、藥物比例、凝膠結構及配方工藝，可實現(xiàn)不同性質藥物從數(shù)天至數(shù)月的精準釋放調控；凝膠結構穩(wěn)定，藥物均勻分布，可降低突釋風險、釋放更加平穩(wěn)；常溫下流動性及通針性良好，可用常規(guī)注射器給藥，提高患者依從性，甚至可經培訓實現(xiàn)患者自行給藥；在較寬溫度范圍內結構和性能穩(wěn)定，利于儲存運輸；輔料安全性高，局部刺激小，毒性和免疫原性風險低；制備流程簡單，易于產業(yè)化，且無需依賴聚合物或復雜化學工藝，環(huán)境友好。

然而，溶致液晶研究起步較晚，尚缺乏統(tǒng)一行業(yè)標準，輔料的安全性與穩(wěn)定性數(shù)據仍需進步；其釋放機制研究亦不充分，如何精準抑制藥物突釋、解決晶型轉變可能帶來的遞送障礙等問題，仍有待深入探索。