含硫芳香胺是醫(yī)藥、有機(jī)光電、染料及精細(xì)化工領(lǐng)域核心骨架，傳統(tǒng)硫醚合成往往需要重金屬催化劑、強(qiáng)氧化劑、苛刻高溫條件，官能團(tuán)兼容性差、放大難度高。近日衡陽師范學(xué)院與華東師范大學(xué)聯(lián)合團(tuán)隊開發(fā)出一套可見光誘導(dǎo)碘化鈉（NaI）催化芳胺 α 位 C-H 硫醚化全新合成策略，以廉價無金屬碘化鈉為催化劑，溫和藍(lán)光照射即可構(gòu)建鄰硫取代芳胺，同時配套連續(xù)流放大工藝、產(chǎn)物衍生化及完整機(jī)理驗證，為含硫芳香中間體綠色規(guī)?；苽涮峁┤侣窂?。

一、研究核心創(chuàng)新：無金屬可見光催化體系，低成本高效轉(zhuǎn)化

傳統(tǒng)芳環(huán) C-H 硫化反應(yīng)多依賴銅、鎳等過渡金屬、高價硫試劑或當(dāng)量氧化劑，成本高且易產(chǎn)生金屬殘留。本工作亮點(diǎn)在于選用無毒、廉價工業(yè)級碘化鈉作為光催化媒介，僅需 455 nm 藍(lán)光室溫 / 60 ℃加熱協(xié)同，空氣氛圍下就能實現(xiàn) N - 取代萘胺、苯胺類底物的鄰位選擇性 C-H 硫醚化，無需貴金屬、復(fù)雜有機(jī)光催化劑，反應(yīng)體系綠色易操作。

1 標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)體系一覽

模板底物選用 N - 芐基 - 2 - 萘胺（1a）、二芳基二硫醚（2a）為反應(yīng)模型：

· 催化劑：10 mol% NaI

· 光源：6 W 455 nm 藍(lán)光 LED

· 溶劑：乙腈（CH?CN）

· 氛圍：空氣（氧氣顯著促進(jìn)反應(yīng)，氮?dú)夥諊a(chǎn)率大幅下滑）

· 溫度：60 ℃（室溫僅 33% 產(chǎn)，升溫至 60 ℃提升至 86%，80 ℃產(chǎn)率回落）

· 反應(yīng)優(yōu)勢：底物普適性廣，兼容烷基、芐基、鹵素、羥基、酯基、氰基、雜環(huán)等多種敏感官能團(tuán)

2 反應(yīng)條件系統(tǒng)篩選，參數(shù)一目了然

團(tuán)隊完成催化劑、溶劑、光源、功率、氛圍、濃度六大維度變量優(yōu)化，關(guān)鍵結(jié)論：

1. 碘源不可替代：KI、NH?I、I?催化效率均弱于 NaI，溴化鈉幾乎無催化活性，證明碘陰離子是核心活性物種；

2. 溶劑限定乙腈：二氯甲烷、四氫呋喃、乙醇、DMSO 等溶劑產(chǎn)率顯著降低，DMSO 體系無產(chǎn)物；

3. 光源為 455 nm 藍(lán)光：短波長（395/425 nm）產(chǎn)率小幅下降，長波長 480、520 nm 效率斷崖式下跌；

4. 氧氣為必需助劑：空氣產(chǎn)率 82%，純氮?dú)鈨H 39%，說明 O?參與催化循環(huán)；

5. 底物濃度過高抑制轉(zhuǎn)化，物料加倍后產(chǎn)率明顯衰減。

對照實驗證實兩大核心必要條件：藍(lán)光照射 + 碘化鈉缺一不可；無光僅痕量產(chǎn)物，不加 NaI 僅 20% 微弱轉(zhuǎn)化，證明光與碘協(xié)同驅(qū)動反應(yīng)發(fā)生。

二、底物廣譜性：海量官能團(tuán)兼容，構(gòu)建多樣化鄰硫芳胺庫

研究拓展了上百種底物組合，分為兩大系列產(chǎn)物 3（二甲基苯基硫取代芳胺）、4（各類芳基 / 雜環(huán)硫取代芳胺），底物包容度拉滿：

1 芳胺 N 取代基多樣化

N 端可兼容甲基、異丙基、環(huán)己基、烯丙基、炔丙基、各類取代芐基（氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、甲酯、羥基、甲氧基、甲基、呋喃、萘環(huán)）、苯乙基、甘氨酸酯等，脂肪胺、芳香仲胺均能順利反應(yīng)，對應(yīng)產(chǎn)物收率中等至優(yōu)秀（最高 97%）。

2 芳香母環(huán)可調(diào)

不僅萘胺骨架高效反應(yīng)，普通苯胺、多甲氧基苯胺、多甲基苯胺、乙酰氨基取代苯胺、溴代萘胺等芳香底物均可實現(xiàn)鄰位硫化，區(qū)域選擇性專一，僅生成 α 位硫取代單一產(chǎn)物。

3 二硫醚底物寬泛

二硫醚底物覆蓋苯環(huán)、鄰 / 間 / 對烷基、烷氧基、羥基、氨基、鹵素、吡啶、呋喃、苯并噻唑，甚至硒醚底物也能完成硒代芳胺合成；含溴雜環(huán)硫產(chǎn)物可用于后續(xù)氧化衍生，為藥物中間體搭建提供豐富砌塊。 所有產(chǎn)物均通過 ¹H NMR、¹³C NMR、高分辨質(zhì)譜 HRMS 表征，4 個典型單晶（3m、3ag、3ah、4s）完成 X 射線單晶衍射，精確確認(rèn)分子空間結(jié)構(gòu)，數(shù)據(jù)存入劍橋晶體數(shù)據(jù)庫（CCDC 編號可查閱）。

三、兩大實用應(yīng)用：連續(xù)流放大 + 產(chǎn)物多級衍生

（一）光熱耦合連續(xù)流微反應(yīng)放大工藝（工業(yè)化關(guān)鍵突破）

實驗室小試完成后，團(tuán)隊自主搭建串聯(lián)式光熱一體化連續(xù)流反應(yīng)設(shè)備，采用 PTFE 微盤管、455 nm 藍(lán)光陣列、氣液同步進(jìn)料系統(tǒng)，實現(xiàn)氧氣與反應(yīng)液在線混合，精準(zhǔn)控溫、控光強(qiáng)、控流速，解決間歇釜光照不均、放大產(chǎn)率下降痛點(diǎn)。

1. 設(shè)備配置：雙通道蠕動泵、儲液罐、兩段光反應(yīng)盤管串聯(lián)，6 W×16 藍(lán)光光源，油浴恒溫 60 ℃；

2. 放大實例：模板底物 1a 放大至 10 mmol 規(guī)模，100 mL 乙腈體系閉環(huán)循環(huán) 4 h，產(chǎn)物 3a 分離收率 72%；多底物克級制備穩(wěn)定，3i 放大 4 mmol 規(guī)模收率高達(dá) 92%；

3. 工藝優(yōu)勢：氣液充分混合提升光利用率，批次重復(fù)性好，無放大效應(yīng)，為原料藥、精細(xì)化學(xué)品連續(xù)化生產(chǎn)提供可行方案。

（二）產(chǎn)物多級衍生，拓展藥物 / 材料合成價值

合成的硫代芳胺可簡單轉(zhuǎn)化三類高附加值衍生物：

1. 環(huán)化反應(yīng)：強(qiáng)堿叔丁醇鉀 140 ℃封管反應(yīng)，一步關(guān)環(huán)得到苯并 [c] 吩噻嗪稠環(huán)芳烴（5a，93% 收率），吩噻嗪是有機(jī)發(fā)光、光電傳感器核心母核；

2. 亞砜化：當(dāng)量間氯過氧苯甲酸（m-CPBA）低溫氧化，選擇性生成亞砜產(chǎn)物 5b（87%）；

3. 砜化：3 當(dāng)量 m-CPBA 室溫深度氧化得到砜衍生物 5c，硫的氧化態(tài)可控調(diào)節(jié)，適配不同藥物分子修飾需求。

四、全面機(jī)理實驗，完整揭示光碘協(xié)同自由基路徑

為厘清 NaI 可見光催化循環(huán)，團(tuán)隊設(shè)計 9 套機(jī)理驗證實驗，層層推導(dǎo)反應(yīng)機(jī)制：

1. GC-MS 原位檢測：反應(yīng)液捕獲原料、硫酚中間體 A、亞胺中間體 H、硫自由基耦合產(chǎn)物等多種關(guān)鍵中間體，直接證明多步串聯(lián)過程；

2. 中間體對照：單獨(dú)硫酚 A 在標(biāo)準(zhǔn)條件下僅 38% 產(chǎn)物，無氧條件幾乎無轉(zhuǎn)化，說明二硫醚需光碘活化產(chǎn)生活性硫自由基；

3. 自由基捕獲實驗：TEMPO 加入后反應(yīng)抑制，GC 檢出自由基加合物；弱捕獲劑 BHT 僅小幅降產(chǎn)，證實反應(yīng)以硫自由基為核心活性中間體；

4. 光開 / 關(guān)間歇實驗：僅光照階段產(chǎn)率持續(xù)上漲，避光時段產(chǎn)率停滯，排除熱自催化，證明反應(yīng)嚴(yán)格依賴持續(xù)光激發(fā)；

5. 光譜佐證：¹H 核磁滴定、紫外 - 可見吸收、熒光淬滅實驗證明 NaI 與二硫醚存在分子間相互作用，可有效淬滅二硫醚激發(fā)態(tài)；

6. 電化學(xué)循環(huán)伏安測試：測定 NaI 與二硫醚氧化還原電位，匹配光電子轉(zhuǎn)移熱力學(xué)條件。

綜合所有實驗推導(dǎo)完整機(jī)理：藍(lán)光激發(fā)下 I?發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移，氧氣輔助生成碘活性物種，活化二硫醚裂解為芳硫自由基；芳胺與原位生成亞胺中間體發(fā)生自由基加成，后續(xù)脫質(zhì)子芳構(gòu)化，最終得到鄰位 C-H 硫化目標(biāo)產(chǎn)物。

五、研究總結(jié)與行業(yè)價值

1. 催化體系革新：實現(xiàn)廉價 NaI 可見光催化無金屬芳胺 α-C-H 硫醚化，規(guī)避重金屬、昂貴光敏劑，反應(yīng)條件溫和、空氣兼容；

2. 實用性拉滿：底物范圍極廣，兼容各類敏感官能團(tuán)，配套克級連續(xù)流放大工藝，兼具實驗室小量合成與工業(yè)化潛力；

3. 衍生潛力巨大：產(chǎn)物可關(guān)環(huán)、可控氧化為亞砜、砜，覆蓋光電材料、抗腫瘤 / 抗菌藥物中間體合成需求；

4. 機(jī)理完備：通過色譜、光譜、電化學(xué)、單晶、自由基捕獲多手段完整闡明自由基催化循環(huán)，為同類可見光鹵鹽催化 C-H 官能化提供理論參考。

該綠色合成策略簡化含硫芳香胺制備流程，降低生產(chǎn)成本與環(huán)保壓力，對醫(yī)藥中間體、有機(jī)功能材料工業(yè)化生產(chǎn)具備重要借鑒意義。