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BAFF/BAFFR：B 細(xì)胞免疫的 “生死開(kāi)關(guān)“
背景
B 細(xì)胞作為體液免疫的核心效應(yīng)細(xì)胞，其發(fā)育、存活與功能穩(wěn)態(tài)是維持機(jī)體正常免疫防御的基礎(chǔ)，而 BAFF（B 細(xì)胞激活因子，B Cell Activating Factor），也稱(chēng)為 TNFSF13B（Tumor Necrosis Factor Superfamily Member 13B）對(duì)成熟B細(xì)胞的存活至關(guān)重要。BAFF屬于TNF家族細(xì)胞因子，除了可與BAFFR（TNFRSF13C）結(jié)合共同調(diào)節(jié)B細(xì)胞的存活外，還可與TACI（TNFRSF13CB）和BCMA（TNFRSF17）兩種受體結(jié)合。不同的是，BAFFR以單配體模式只結(jié)合BAFF，而TACI和BCMA還可結(jié)合TNF家族細(xì)胞因子另一成員APRIL。BAFF/BAFFR的基因消融，或者阻斷BAFF與BAFFR結(jié)合會(huì)導(dǎo)致大多數(shù)成熟B細(xì)胞死亡，這表明BAFF與BAFFR結(jié)合能誘導(dǎo)對(duì)B細(xì)胞存活至關(guān)重要的信號(hào)傳導(dǎo)。因此，BAFF–BAFFR信號(hào)對(duì)免疫反應(yīng)以及自身免疫和B細(xì)胞惡性腫瘤等病理狀況都有深遠(yuǎn)影響。
BAFF-BAFFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)
在未受刺激的細(xì)胞中，E3泛素連接酶的TRAF2–TRAF3–BIRC2–BIRC3復(fù)合體泛素化NIK激酶，從而導(dǎo)致其降解。該復(fù)合物還可能抑制來(lái)自BCR信號(hào)的SYK激酶。當(dāng)BAFF與BAFFR結(jié)合后，最常見(jiàn)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑為非典型NF-κB途徑，即TRAF3被招募到BAFFR的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，將TRAF2–TRAF3–BIRC2–BIRC3復(fù)合物重新導(dǎo)向?yàn)榉核鼗疶RAF3，從而導(dǎo)致其降解。這種降解穩(wěn)定了NIK并減輕了SYK的抑制。NIK磷酸化IKK1使其活化，進(jìn)而磷酸化NF-κB2（p100），進(jìn)而加工為p52，p52與RELB結(jié)合，轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核并上調(diào) BCL-2、BCL-xL、MCL-1 等抗凋亡基因表達(dá)，直接抑制 B 細(xì)胞凋亡，是維持 B 細(xì)胞長(zhǎng)期存活的最關(guān)鍵通路。
除了NF-κB2信號(hào)傳導(dǎo)外，BAFF與BAFFR結(jié)合還激活了依賴(lài)磷酰肌醇-3-激酶（PI3K）的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。BAFF誘導(dǎo)AKT在Ser437和T308的PI3K-depenent磷酸化，從而實(shí)現(xiàn)包括GSK3β、轉(zhuǎn)錄因子FOXO、小核糖體亞基蛋白S6和翻譯抑制劑4EBP1在內(nèi)的下游底物的磷酸化。BAFFR信號(hào)還通過(guò)IKK2和NF-κB1、p65和REL激活典型的NF-κB通路。從而介導(dǎo) B 細(xì)胞代謝重編程，增強(qiáng)線粒體功能、促進(jìn)蛋白質(zhì)與 ATP 合成，同時(shí)驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期進(jìn)程，支持 B 細(xì)胞增殖。然而，其中許多信號(hào)調(diào)控的機(jī)制尚不清楚。
靶向BAFF/BAFFR的藥物研發(fā)進(jìn)展
基于BAFF/BAFFR 在B細(xì)胞調(diào)控中的核心作用及疾病關(guān)聯(lián)，靶向BAFF/BAFFR的藥物研發(fā)已成為自身免疫病與 B 細(xì)胞腫瘤治療的熱點(diǎn)，目前形成單克隆抗體、雙特異性抗體、小分子化藥、融合蛋白、CAR-T、ADC等多元化研發(fā)格局。目前，由榮昌生物原研的Telitacicept和由GlaxoSmithKline 原研的Belimumab均已上市，兩種藥物均用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。此外，Ianalumab、Atacicept、Povetacicept等多種藥物正在申請(qǐng)上市中。
關(guān)于BAFF/BAFFR在研的部分藥物進(jìn)展如下表所示：
BAFF/BAFFR的細(xì)胞模型
為助力BAFF/BAFFR靶點(diǎn)藥物研發(fā)，南京科佰開(kāi)發(fā)了BAFF CHO、BAFFR Effector Reporter Cell、BAFFR CHO細(xì)胞篩選模型，產(chǎn)品驗(yàn)證結(jié)果如下：
BAFF CHO CBP74286
Figure 3. Recombinant BAFF CHO stably expressing BAFF.
Figure 4. Blocking of BAFF induced TACI Effector Reporter Cell(C32) Activity by BAFF Neutralization Ab with BAFF CHO.
Figure 5. Blocking of BAFF induced BAFFR Effector Reporter Cell(C14) Activity by BAFFR Blocking Ab with BAFF CHO. Blocking of BAFF induced BAFFR Effector Reporter Cell(C14) Activity by BAFFR Blocking Ab with BAFF CHO.
BAFFR Effector Reporter Cell CBP74346
Figure 6. Recombinant BAFFR Effector Reporter Cell stably expressing BAFFR.
Figure 7. Dose Response of Recombinant Human BAFF in BAFFR Effector Reporter Cell (C4).
Figure 8. Blocking of BAFF induced BAFFR Effector Reporter Cell(C4) Activity by BAFF Blocking Ab with BAFF CHO. Blocking of BAFF induced BAFFR Effector Reporter Cell(C4) Activity by BAFFR Blocking Ab with BAFF CHO.
Figure 9. Blocking of hBAFF Protein induced BAFFR Effector Reporter Cell(C4) Activity by BAFF/BAFFR Blocking Ab.
BAFFR CHO CBP74387
Figure 10. Recombinant BAFFR CHO constitutively expressing BAFFR.
相關(guān)產(chǎn)品
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