導(dǎo)讀

Vapourtec

“8分鐘 vs. 8小時(shí)——這不是某個(gè)短期賽跑的成績，而是連續(xù)流技術(shù)為PROTAC藥物Vepdegestrant關(guān)鍵合成步驟帶來的效率革命。每一步工藝優(yōu)化的背后，都是藥物從實(shí)驗(yàn)室走向患者的加速。在綠色制藥與可持續(xù)制造日益成為行業(yè)主旋律的當(dāng)下，這項(xiàng)技術(shù)突破為原料藥的連續(xù)化生產(chǎn)提供了具參考價(jià)值案例?！?/em>

2026年5月1日，美國FDA正式批準(zhǔn)了Vepdegestrant（商品名：Veppanu）用于治療攜帶ESR1突變的雌激素受體陽性（ER+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。Vepdegestrant（商品名：Veppanu）通過異雙功能分子的巧妙設(shè)計(jì)，一端結(jié)合雌激素受體（ER），另一端招募E3泛素連接酶，形成三元復(fù)合物，給ER蛋白標(biāo)記上泛素標(biāo)簽，通過細(xì)胞自身的蛋白酶體系統(tǒng)將其降解，從而阻斷雌激素信號通路，直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

Figure 1: Vepdegestrant, an oestrogen receptor degrader for treatment of breast cancer that uses PROTAC technology.

然而，這款明星分子的商業(yè)化之路并非一帆風(fēng)順。 在其下游工藝開發(fā)過程中，催化反應(yīng)與后處理環(huán)節(jié)所面臨的一系列工程挑戰(zhàn)，曾一度成為制約其高效、綠色、規(guī)?；a(chǎn)的關(guān)鍵瓶頸。

01

小分子原料藥的流動化學(xué)

盡管流動化學(xué)在原料藥生產(chǎn)中的應(yīng)用最初進(jìn)展緩慢，但近年來，制藥和農(nóng)用化學(xué)品制造商都開始采用和開發(fā)連續(xù)流動工藝。[2] 這種方法具有多項(xiàng)優(yōu)勢，包括：

? 改善的傳熱與傳質(zhì)，從而實(shí)現(xiàn)更好的熱控制

? 更小的設(shè)備占地面積

? 更安全的工藝

? 放大過程中失敗風(fēng)險(xiǎn)的降低

? 降低的工藝質(zhì)量強(qiáng)度（PMI）

? 能夠集成在線過程分析技術(shù)（PAT）和自動化

在流動裝置中使用填充床反應(yīng)器（PBR），可以在合成序列的特定位置引入催化劑。使用 PBR 時(shí)，催化劑裝填在管式容器內(nèi)，反應(yīng)物（通常為溶液）從中流過：這可確保反應(yīng)物與試劑之間大程度地接觸，從而提高整體反應(yīng)效率。在制藥行業(yè)中，PBR 主要用于連續(xù)氫化反應(yīng)，通常能改善反應(yīng)的安全性[3]；其他應(yīng)用也在不斷開發(fā)中，通常以可持續(xù)性和綠色化學(xué)為目標(biāo)。[1]

02

連續(xù)流動中“固體酸”的應(yīng)用

在化學(xué)過程中，通常需要布朗斯特酸或路易斯酸——無論是用于實(shí)現(xiàn)反應(yīng)還是后處理。這些酸通常是均相的，因此需要加入分離步驟（通常是萃?。?，該步驟工藝強(qiáng)度大，且需要消耗大量有機(jī)溶劑。此外，均相酸可能具有強(qiáng)腐蝕性，會釋放有毒煙霧，并且可能對水分敏感。使用多相固體酸則有助于實(shí)現(xiàn)多項(xiàng)工藝改進(jìn)：它們無腐蝕性，酸位點(diǎn)是表面結(jié)構(gòu)的一部分，因此僅當(dāng)反應(yīng)物種吸附時(shí)才具有反應(yīng)性；當(dāng)置于 PBR 中時(shí)，可實(shí)現(xiàn)催化劑的重復(fù)使用，并簡化下游廢物處理。

03

Vepdegestrant 的合成

固體酸提升工藝效率的契機(jī)

Vepdegestrant 是一種強(qiáng)效、選擇性、口服生物可利用的 PROTAC，被設(shè)計(jì)為靶向雌激素受體降解劑，用于治療乳腺癌。[4] 在其商業(yè)化合成工藝中，輝瑞團(tuán)隊(duì)確定了兩個(gè)步驟，將均相酸替換為“固體酸”將是有利的：酸催化的 N-Boc 脫保護(hù)和縮醛水解。[4] 遺憾的是，經(jīng)過實(shí)驗(yàn)，N-Boc 脫保護(hù)被認(rèn)為不適合采用“固體酸”方法，因?yàn)闀a(chǎn)生大量雜質(zhì)，這歸因于使用 DMAc 作為溶劑。然而，使用流動化學(xué)進(jìn)行的縮醛水解則顯著更為成功。

04

固體酸用于縮醛水解

縮醛水解的間歇工藝使用 30 °C 的 H?SO? 水溶液，反應(yīng)大約需要 8 小時(shí)。后處理時(shí)，用檸檬酸三鈉淬滅反應(yīng)，然后進(jìn)行分液和一系列蒸餾操作。雖然該方法能以高純度獲得良好產(chǎn)率的產(chǎn)物，但其工藝質(zhì)量強(qiáng)度（PMI）高，并且需要多個(gè)操作步驟來分離產(chǎn)物，因此存在簡化流程和降低環(huán)境影響的機(jī)會。

值得注意的是，鎢酸化氧化鋯 WZ-powder（15.75 wt% WO?/ZrO?）在間歇反應(yīng)中給出了良好結(jié)果，但直接轉(zhuǎn)化為流動模式被認(rèn)為不切實(shí)際，因?yàn)榧?xì)粉會導(dǎo)致填充柱壓降過高，并且更容易堵塞濾板。[1] 在此情況下，使用顆粒更大的材料 WZ-0.7 mm（20 wt% WO?/ZrO?）規(guī)避了該問題，使得反應(yīng)能夠在 120 °C 的 DMAc 中進(jìn)行，停留時(shí)間僅為 8.4 分鐘。

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總結(jié)

在 Vepdegestrant 的合成中，使用裝填在 PBR 中的“固體酸”實(shí)現(xiàn)了連續(xù)流動介導(dǎo)的縮醛脫保護(hù)。雖然間歇工藝中使用的 WZ-powder 因可能引起反應(yīng)器堵塞而不適用，但顆粒狀的 WZ-0.7 能夠在 120 °C 下于 40 分鐘內(nèi)實(shí)現(xiàn)原料轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物，平均停留時(shí)間為 8.4 分鐘，液時(shí)空速（LHSV）為 5.9 h?1。此外，通過最大限度地減少每個(gè)單元步驟中的操作（特別是在后處理階段），使用流動技術(shù)使得該步驟的 PMI 從商業(yè)化工藝的 33 大幅降低至僅 17。這項(xiàng)工作的關(guān)鍵是使用了 E-Series easy-MedChem 系統(tǒng)，其特點(diǎn)包括：

? 可調(diào)填充床柱式反應(yīng)器，操作溫度范圍從室溫到 150 °C

? 管式反應(yīng)器組件

? 反應(yīng)器配置的靈活性

? 與 R-Series 反應(yīng)器兼容，并可選擇集成特定儀器，包括 UV-150 光化學(xué)反應(yīng)器

如果您對上述產(chǎn)品感興趣，可隨時(shí)聯(lián)系德祥科技咨詢。

Vapourtec

英國Vapourtec是德祥集團(tuán)資深合作伙伴之一。英國Vapourtec公司成立于2003年，專業(yè)致力于研發(fā)和生產(chǎn)流動合成儀。并在制藥公司中被廣泛使用。

其生產(chǎn)的R系列產(chǎn)品質(zhì)量可靠、性能成熟，高效能模塊系統(tǒng)可隨您的生產(chǎn)需要無縫擴(kuò)大，確保能滿足您的業(yè)務(wù)發(fā)展需求。

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德祥科技

德祥科技有限公司成立于1992年，總部位于中國香港特別行政區(qū)，分別在越南、廣州、上海、北京設(shè)立分公司。主要服務(wù)于大中華區(qū)和亞太地區(qū)——在亞太地區(qū)有27個(gè)辦事處和銷售網(wǎng)點(diǎn)，5個(gè)維修中心和2個(gè)樣機(jī)實(shí)驗(yàn)室。

30多年來，德祥一直深耕于科學(xué)儀器行業(yè)，主營產(chǎn)品有實(shí)驗(yàn)室分析儀器、工業(yè)檢測儀器及過程控制設(shè)備，致力于為新老客戶提供解決方案。公司業(yè)務(wù)包含儀器代理，維修售后，實(shí)驗(yàn)室咨詢與規(guī)劃，CRO凍干工藝開發(fā)服務(wù)以及自主產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、售后。與高校、科研院所、政府機(jī)構(gòu)、檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)及企業(yè)保持密切合作，服務(wù)客戶覆蓋制藥、醫(yī)療、商業(yè)實(shí)驗(yàn)室、工業(yè)、環(huán)保、石化、食品飲料和電子等各個(gè)行業(yè)及領(lǐng)域。

2009至2021年間，德祥先后榮獲了“影響力經(jīng)銷商”、“年度最佳代理商“、”年度最高銷售獎“等殊榮。我們始終秉承誠信經(jīng)營的理念，致力于成為優(yōu)秀的科學(xué)儀器供應(yīng)商，為此我們從未停止前進(jìn)的腳步。

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