人類通過使用空間運(yùn)載器進(jìn)行太空飛行和對宇宙深處的探索已經(jīng)有許多年的歷史。然而，受微重力、宇宙射線等多種環(huán)境因素影響，長期空間飛行任務(wù)往往造成航天員多方面的生理壓力，包括骨損傷、心血管功能失調(diào)、神經(jīng)知覺改變、視覺損傷以及免疫系統(tǒng)紊亂。前期多項(xiàng)研究證明微重力在機(jī)體免疫細(xì)胞發(fā)育和增殖、細(xì)胞因子分泌、信號傳導(dǎo)、先天性免疫應(yīng)答、獲得性免疫應(yīng)答和記憶等方面均有顯著影響，其中先天性免疫系統(tǒng)功能的紊亂是造成人體對自身或航天器攜帶病原的抵抗能力減弱以及感染性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的重要因素。受限于載人航天研究樣本量少、成本高，以及地基模擬微重力免疫學(xué)研究的動物模型缺乏，現(xiàn)階段對于微重力造成的先天性免疫功能研究尚處于起步階段，其中蘊(yùn)含的深層次的分子調(diào)控機(jī)理尚不明晰，基礎(chǔ)理論網(wǎng)絡(luò)體系仍然缺乏，發(fā)展針對性的防治措施進(jìn)程緩慢，不利于未來執(zhí)行長期載人航天任務(wù)的順利開展。

2021年1月5日，國防科技大學(xué)文理學(xué)院生物與化學(xué)系合成生物學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在Cell Reports在線發(fā)表了題為“Attenuation of antiviral immune response caused by perturbation of TRIM25-mediated RIG-I activation under simulated microgravity“的研究論文。該論文建立了地基模擬微重力下先天性免疫研究的動物模型，揭示了TRIM25介導(dǎo)的正反饋免疫調(diào)節(jié)環(huán)路受阻是模擬微重力下先天免疫功能失調(diào)的關(guān)鍵因素。

蘇州賽吉生物：微重力細(xì)胞培養(yǎng)設(shè)備

研究人員利用NASA開發(fā)的旋轉(zhuǎn)細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)（rotary cell culture system，RCCS）模擬微重力生物效應(yīng)，結(jié)合遺傳背景清晰、與人類免疫系統(tǒng)具有高度保守性的斑馬魚模型，開展地基模擬微重力免疫學(xué)在體研究。全基因組表達(dá)譜分析結(jié)果全面揭示了斑馬魚胚胎中響應(yīng)微重力的先天性免疫相關(guān)基因，發(fā)現(xiàn)抗病毒先天性免疫系統(tǒng)中的炎癥免疫響應(yīng)、先天免疫應(yīng)答、NF-κB信號通路和病毒響應(yīng)機(jī)制在微重力環(huán)境下均存在顯著抑制。通過基因富集分析（GSEA）分析，研究人員發(fā)現(xiàn)RLR和TLR這兩條經(jīng)典的病原模式識別信號通路在模擬微重力條件下均受到顯著抑制，這兩條信號通路中的trim25、nlrx1、traf6、traf2a、tlr7基因在正常重力下能被病毒模擬物刺激上調(diào)，但在微重力條件下失去該誘導(dǎo)模式。其中trim25的誘導(dǎo)表達(dá)機(jī)制受微重力影響最為顯著。

TRIM25是一種E3泛素化連接酶，其介導(dǎo)的RIG-I泛素化活化并激活I(lǐng)型IFN信號通路的功能機(jī)制在哺乳動物中已有相關(guān)報(bào)道，但其在斑馬魚模型中的功能機(jī)制尚未得到深入解析。因此，研究人員開展了一系列生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證斑馬魚胚胎模型中TRIM25參與的I型IFN信號通路調(diào)節(jié)機(jī)制。免疫共沉淀（IP）結(jié)果表明TRIM25與RIG-I的2CARD結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合，在病原模擬物刺激后將2CARD結(jié)構(gòu)域進(jìn)行K63連接多聚泛素化，激活RIG-I及其下游的I型IFN和NF-κB信號通路。Morpholino體內(nèi)敲低實(shí)驗(yàn)表明TRIM25低表達(dá)顯著抑制RIG-I泛素化及下游信號通路激活，而其過表達(dá)能促進(jìn)上述機(jī)制。同時(shí)，病原模擬物和I型IFN均能誘導(dǎo)TRIM25上調(diào)表達(dá)。該研究結(jié)果充分揭示了斑馬魚中TRIM25參與的I型IFN信號通路調(diào)節(jié)機(jī)制與哺乳動物相關(guān)機(jī)制的高度保守性，并闡明了一條“功能-誘導(dǎo)"正反饋先天性免疫調(diào)節(jié)環(huán)路。

研究人員進(jìn)一步分析了模擬微重力對TRIM25介導(dǎo)先天性免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的影響。IP結(jié)果顯示微重力條件下RIG-I泛素化水平受到抑制，而TRIM25的過表達(dá)可以補(bǔ)救該現(xiàn)象。同時(shí)，過表達(dá)TRIM25亦可顯著促進(jìn)I型IFN信號通路和NF-κB信號通路的活化。通過對TRIM25表達(dá)水平分析，研究人員進(jìn)一步證明了TRIM25 既作為IFN誘導(dǎo)基因、又作為IFN信號通路激活分子參與正反饋調(diào)節(jié)環(huán)路。該“功能-誘導(dǎo)"環(huán)路因微重力下TRIM25的表達(dá)沉默而受到阻滯。SVCV活體病毒感染實(shí)驗(yàn)也證明了TRIM25表達(dá)重建對微重力條件下機(jī)體抗病毒免疫保護(hù)效果大大提升。

綜上，本研究闡明了微重力引起機(jī)體抗病毒免疫功能紊亂的一種新的分子機(jī)制，為航天微重力生物學(xué)效應(yīng)的研究提供了新的思路和理論基礎(chǔ)，對于獲得太空微重力對機(jī)體免疫功能影響的足夠信息，明確微重力環(huán)境下機(jī)體免疫功能紊亂的具體機(jī)制，并開發(fā)出相應(yīng)的防護(hù)措施具有的潛在理論和應(yīng)用價(jià)值。