腫瘤的發(fā)生發(fā)展不僅是癌細胞自身異常增殖的結(jié)果，更離不開其所處的特殊生存環(huán)境 —— 腫瘤微環(huán)境（TME）的支持。在這個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)中，免疫抑制性細胞因子扮演著 "關(guān)鍵推手" 的角色，它們通過調(diào)控免疫細胞功能、重塑免疫格局，為腫瘤細胞營造了逃避機體免疫監(jiān)視的 "避風港"。其中，IL-10、TGF-β、IL-4 和 IL-35 四大細胞因子因其廣泛的免疫抑制作用和在多種腫瘤中的主導(dǎo)地位，成為癌癥研究和治療開發(fā)的核心靶點。

免疫抑制性細胞因子的核心作用機制

腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性細胞因子主要由免疫調(diào)節(jié)細胞（如 MDSCs、TAMs、Treg、Breg 細胞）和腫瘤細胞自身分泌。它們的核心作用在于通過多重機制破壞機體的抗腫瘤免疫應(yīng)答：一方面，直接抑制細胞毒性 CD8+T 細胞、自然殺傷（NK）細胞等效應(yīng)免疫細胞的增殖和功能活性，削弱其殺傷腫瘤細胞的能力；另一方面，誘導(dǎo)幼稚免疫細胞發(fā)生表型和功能轉(zhuǎn)換，促進免疫抑制細胞譜系的形成，進一步放大免疫抑制效應(yīng)。同時，這些細胞因子還能重塑免疫細胞的表觀基因組和轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)，改變癌細胞的生長和增殖特性，為腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造有利條件。

四大關(guān)鍵細胞因子的特性與雙重角色

IL-10：兼具促瘤與抑瘤潛力的 "雙面因子"

IL-10 是一種多功能免疫調(diào)節(jié)因子，由如下的細胞產(chǎn)生：

• 免疫細胞：Th2 細胞、CD4/CD8 T 細胞、B 細胞、巨噬細胞、DC、中性粒細胞、肥大細胞等。

• 非免疫細胞：上皮細胞、腫瘤細胞、 resident macrophages（如小膠質(zhì)細胞、心臟巨噬細胞）。

其在腫瘤發(fā)展中呈現(xiàn)出獨特的雙重功能。在促瘤方面，IL-10 通過下調(diào)癌細胞和抗原呈遞細胞（APC）表面的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）表達，阻止抗原特異性 T 細胞識別癌細胞，從而抑制細胞毒性 T 細胞的活化。但在特定條件下，高劑量的 IL-10 反而能增強 CD8+T 細胞的增殖和細胞毒性活性，同時抑制促腫瘤炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用。

這一特性也為治療開發(fā)提供了新思路?；谖魍孜魡慰沟?IL-10 融合蛋白（CmAb-IL10）通過阻止樹突狀細胞介導(dǎo)的腫瘤浸潤性 CD8+T 細胞凋亡，展現(xiàn)出*的抗腫瘤活性，其與免疫檢查點阻斷劑的聯(lián)合使用，能顯著改善晚期腫瘤小鼠的抗腫瘤免疫力。這提示，針對 IL-10 的治療策略需根據(jù)癌癥類型和患者亞群的具體情況，靈活選擇抑制或激活其通路。

TGF-β：腫瘤發(fā)展不同階段的 "角色轉(zhuǎn)換器"

TGF-β 是免疫抑制網(wǎng)絡(luò)中的核心分子，通過多種機制廣泛抑制免疫應(yīng)答：降低 Th1、Th2 細胞和細胞毒性 T 淋巴細胞（CTL）的分化與功能，調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性 T 細胞（Treg）的數(shù)量和功能以增強免疫耐受，影響胸腺和外周 T 細胞的發(fā)育進程。與 IL-10 類似，TGF-β 在腫瘤發(fā)展中也表現(xiàn)出階段依賴性的雙重作用。

在腫瘤早期，TGF-β 可誘導(dǎo)細胞凋亡并抑制包括癌細胞在內(nèi)的細胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)；但進入晚期后，其功能發(fā)生轉(zhuǎn)換，通過調(diào)控基因組不穩(wěn)定性、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、新生血管生成、免疫逃避和轉(zhuǎn)移等過程，成為促進腫瘤進展的關(guān)鍵因素。當促腫瘤功能占據(jù)主導(dǎo)時，TGF-β 便持續(xù)發(fā)揮腫瘤促進劑的作用。這一特性也決定了針對 TGF-β 的治療需要精準把握腫瘤發(fā)展階段。

TGF - β 通過不同機制調(diào)控T細胞亞群。 TGF - β 通過調(diào)節(jié)不同免疫細胞類型發(fā)揮免疫抑制作用。

IL-4：調(diào)控免疫表型的 "關(guān)鍵開關(guān)"

IL-4 主要由 Th2 細胞通過自分泌信號分泌，同時嗜堿性粒細胞和肥大細胞也可少量分泌，其核心功能是調(diào)控 Th2 細胞的譜系特異性分化和體液免疫反應(yīng)。

• 對B細胞的作用

類別轉(zhuǎn)換重組：誘導(dǎo)B細胞將其抗體類型從IgM轉(zhuǎn)換為IgE和IgG1（在小鼠中；在人類中類似的是IgG4）。IgE的產(chǎn)生是I型超敏反應(yīng)的核心環(huán)節(jié)。

增殖與存活：促進B細胞的增殖和存活。

MHC II類分子表達：上調(diào)B細胞表面MHC II類分子的表達，增強其抗原呈遞能力。

• 對T細胞的作用

促進Th2細胞分化：IL-4是驅(qū)動初始CD4+ T細胞分化為Th2細胞的關(guān)鍵細胞因子。這形成了一個正反饋環(huán)路：初始T細胞產(chǎn)生的少量IL-4促進自身向Th2分化，而成熟的Th2細胞則大量產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-13。

抑制Th1/Th17分化：通過STAT6信號抑制IFN-γ和IL-12信號，從而抑制Th1和Th17細胞的分化。

• 對巨噬細胞的作用

在腫瘤微環(huán)境中，IL-4 通過促進免疫抑制性 M2 型巨噬細胞和髓系來源抑制細胞（MDSCs）的生成，加劇免疫抑制狀態(tài)，削弱機體對腫瘤的免疫監(jiān)視。

多項動物實驗證實了阻斷 IL-4 的治療潛力：在結(jié)腸癌和乳腺癌小鼠模型中，阻斷 IL-4 可減少 M2 表型和 MDSCs 的產(chǎn)生，改善腫瘤特異性 CD8+T 細胞反應(yīng)，提高抗 OX40 免疫治療的效果；在非小細胞肺癌模型中，阻斷 IL-4 能通過腫瘤抗原特異性樹突狀細胞增加 IL-12 的生成，增強效應(yīng) T 細胞的浸潤和增殖，有效減輕腫瘤負擔；而在間變性甲狀腺癌小鼠模型中，IL-4 的缺失可顯著增強抗腫瘤免疫和總體存活率，且無明顯毒性。這些研究表明，IL-4 是腫瘤免疫治療的重要潛在靶點。

不同刺激下的巨噬細胞表型

• 對其他細胞的作用

樹突狀細胞（DC）：IL-4與GM-CSF聯(lián)合使用可誘導(dǎo)分化為樹突狀細胞。

上皮細胞：與IL-13協(xié)同，刺激氣道上皮細胞杯狀細胞化生和黏液過度分泌。

成纖維細胞：促進膠原蛋白合成，參與組織纖維化過程。

誘導(dǎo)單核細胞分化為樹突狀細胞

IL-35：免疫抑制網(wǎng)絡(luò)的 "新晉關(guān)鍵成員"

IL-35 是相對較新發(fā)現(xiàn)的異二聚體細胞因子，屬于 IL-12 家族，由 p35 和 EBi3 亞單位組成，最初被證實主要由 Treg 細胞產(chǎn)生，近年來其在腫瘤細胞中的表達也得到了證實。IL-35 在肝細胞癌、晚期乳腺癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、非小細胞肺癌等多種良惡性腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

其促腫瘤機制主要包括：通過增強 IL-6、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）等細胞因子的分泌，促進腫瘤生長、進展和轉(zhuǎn)移；抑制 IFN-γ 等抗腫瘤細胞因子的產(chǎn)生，營造免疫抑制環(huán)境；參與腫瘤細胞與周圍免疫細胞的相互作用，限制腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的浸潤和效應(yīng)細胞增殖。隨著 M1 型腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）、樹突狀細胞（DC）等多種 IL-35 + 免疫細胞的發(fā)現(xiàn)，表明腫瘤源性 IL-35 在不同細胞環(huán)境中均具有促腫瘤特性，是腫瘤微環(huán)境免疫抑制網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分。S

cGAS-STING 信號通路已成為癌癥免疫治療的有前途的靶點。然而，STING 激動劑具有shuang刃劍的性質(zhì)。雖然 STING 激動劑增強了抗腫瘤 T 細胞活性，但它們還通過促進產(chǎn)生 IL-35 的 B 調(diào)節(jié) （Breg） 細胞、抑制自然殺傷 （NK） 細胞密度和促進免疫抑制來引發(fā)促腫瘤作用。為了應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，這項工作開發(fā)了一種腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的空心介孔納米系統(tǒng)，該系統(tǒng)在高谷胱甘肽條件下降解，從而釋放 STING 激動劑 MSA-2 和 Mn 離子。這種納米系統(tǒng)促進了磁共振成像引導(dǎo)的化療動力學治療和放射增敏，通過破壞線粒體和核 DNA 有效激活 cGAS-STING 通路。值得注意的是，通過將這種納米系統(tǒng)與抗 IL-35 阻斷劑相結(jié)合，這項工作成功地減輕了 Breg 細胞介導(dǎo)的 NK 細胞抑制，恢復(fù)了先天免疫反應(yīng)，并增強了抗腫瘤療效。本研究強調(diào)了抗 IL-35 在逆轉(zhuǎn)免疫抑制、增強先天免疫和為分子成像引導(dǎo)的癌癥放射免疫治療建立協(xié)同治療診斷平臺方面的關(guān)鍵作用。

靶向免疫抑制性細胞因子的治療進展與展望

由于免疫抑制性細胞因子在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，靶向或消耗這些細胞因子成為癌癥治療的重要策略，有望克服免疫檢查點抑制劑因腫瘤微環(huán)境免疫抑制而療效不佳的問題，使腫瘤對常規(guī)治療和免疫治療更敏感。

在 TGF-β 靶向治療領(lǐng)域，已有多種藥物進入臨床研究：小分子 TGF-βRI 激酶抑制劑 Galunsertib（LY2157299）聯(lián)合吉西他濱治療胰腺導(dǎo)管腺癌（PAC）患者，相比安慰劑聯(lián)合吉西他濱，顯著改善了總生存期（OS）；人源單克隆抗體 GC-1008（fresolimumab）可中和 TGF-β 所有亞型；雙功能分子 M7824（Bintrafusp-alfa）能同時靶向 PD-L1 和捕獲 TME 中的 TGF-β；抗 GARP 抗體 ABBV-151 通過阻斷其與 LAP 的結(jié)合，可顯著減緩乳腺癌細胞的肺轉(zhuǎn)移；基因修飾疫苗 Belagenpumatucel-L（Lucanix）和反義寡核苷酸 Trabedersen（ap12009）則通過下調(diào) TGF-β2 的表達發(fā)揮作用，在特定患者亞群中顯示出良好的生存獲益。

對于 IL-10、IL-4 和 IL-35，雖然針對性治療藥物的開發(fā)相對滯后，但基礎(chǔ)研究和早期探索已取得積極進展。IL-10 融合蛋白與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用、IL-4 阻斷劑與現(xiàn)有免疫治療的協(xié)同作用，均展現(xiàn)出潛在的治療價值。隨著對 IL-35 作用機制的深入理解，針對其亞單位或受體的靶向藥物也有望成為未來的研發(fā)方向。

總之，IL-10、TGF-β、IL-4 和 IL-35 作為腫瘤微環(huán)境中核心的免疫抑制性細胞因子，其復(fù)雜的雙重功能和在腫瘤發(fā)展中的關(guān)鍵作用，為癌癥治療提供了多元的靶點選擇。未來，隨著對這些細胞因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的進一步解析，以及個性化治療策略的優(yōu)化，靶向免疫抑制性細胞因子的治療有望與免疫檢查點阻斷劑、化療、放療等療法相結(jié)合，為癌癥患者帶來新的治療突破，最終實現(xiàn)對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的有效控制。

參考文獻：

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