在我們的大腦與身體各處，藏著一群默默無(wú)聞卻重要的細(xì)胞信號(hào)接收器，NPFFR2（神經(jīng)肽 FF 受體 2））就是其中最特別的一位。它深度參與疼痛調(diào)控、藥物耐受、能量代謝、情緒調(diào)節(jié)等關(guān)鍵生理過(guò)程，更是鎮(zhèn)痛、代謝紊亂、藥物成癮疾病的潛在治療突破口。然而長(zhǎng)久以來(lái)，NPFFR2 的肽識(shí)別機(jī)制、亞型選擇性及激活原理始終成謎，嚴(yán)重制約了靶向藥物的研發(fā)進(jìn)程。

2025年上海交通大學(xué)藥學(xué)院蔣軼團(tuán)隊(duì)聯(lián)合臨港實(shí)驗(yàn)室、中國(guó)科學(xué)院徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)，在Cell Reports 發(fā)表重磅研究，借助低溫電子顯微鏡技術(shù)，系統(tǒng)性解析 NPFFR2 與內(nèi)源性神經(jīng)肽結(jié)合的精細(xì)結(jié)構(gòu)，揭開 NPFFR2 配體識(shí)別、亞型特異性及激活調(diào)控的分子密碼，為精準(zhǔn)靶向藥物設(shè)計(jì)筑牢結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

NPFFR及其信號(hào)通路

神經(jīng)肽 FF 受體 1 和 2（NPFFR1 和 NPFFR2）是 RF-酰胺肽 G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 家族的成員。NPFFR1/NPFFR2 由八肽神經(jīng)肽 FF（NPFF，F(xiàn)LFQPQRF-NH2）和神經(jīng)肽 VF (124–131)（NPVF，VPNLPQRF-NH2）激活。

NPFF通過(guò)兩種受體NPFFR1和NPFFR2調(diào)控下丘腦的多種功能。有文獻(xiàn)報(bào)道NPFFR2激動(dòng)劑dNPA在嚙齒動(dòng)物中激活HPA軸的作用，并誘發(fā)焦慮效應(yīng)。側(cè)面證實(shí)了下丘腦NPFFR2的直接作用可激活下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸并誘發(fā)焦慮樣行為。

NPFFR1 和 NPFFR2 由 NPVF 和 NPFF 激活，主要與 Gi/o 蛋白結(jié)合，參與各種生理過(guò)程，包括傷害感受、運(yùn)動(dòng)控制、生殖、血壓和食物攝入調(diào)節(jié)、能量穩(wěn)態(tài)、免疫炎癥以及對(duì)疼痛和應(yīng)激的反應(yīng)。

催乳素釋放肽（PrRP）是催乳素釋放肽受體（PrRPR）的內(nèi)源性配體，該受體的激活與抗肥胖效應(yīng)相關(guān)。催乳素釋放肽及其類似物還會(huì)激活神經(jīng)肽FF受體2（NPFF2R）。諾和諾德開發(fā)的 PrRP 類似物 NN501，通過(guò)激動(dòng) NPFFR2/GPR10，不靠抑制食欲、靠提升脂肪酸氧化減重，無(wú) GLP1 類藥物胃腸道副作用，不易反彈。

NPFFR2 細(xì)胞模型