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為什么藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)中制劑的溶出會(huì)變慢？
閱讀：3044 發(fā)布時(shí)間：2021-12-18
為什么藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)中制劑的溶出會(huì)變慢？
制劑的穩(wěn)定性研究是考察制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件、運(yùn)輸、有效期的確定提供支持性信息。在處方工藝開發(fā)的前期通過原輔料相容性和影響因素試驗(yàn)?zāi)軌驅(qū)χ苿┑奶幏?、工藝、包材的選擇提供必要的依據(jù)，但是有些影響制劑質(zhì)量特性的因素則需要通過長時(shí)間的穩(wěn)定性考察才能發(fā)現(xiàn)，比如溶出度，在制劑開發(fā)過程中經(jīng)常會(huì)遇到固體制劑在加速、長期試驗(yàn)過程中出現(xiàn)溶出度下降的現(xiàn)象。下面小編就跟大家聊聊固體片劑、膠囊在加速、長期試驗(yàn)中，出現(xiàn)藥物含量和雜質(zhì)均無變化，但溶出卻變慢的原因。
原料藥的原因
晶型發(fā)生變化
對于多晶型藥物，在不同的溫度濕度下，可能引起晶型的轉(zhuǎn)變，研究顯示溫度對藥物晶型轉(zhuǎn)變的影響較大 ，濕度影響假多晶型轉(zhuǎn)晶過程。若原料藥為多晶型藥物，在加速試驗(yàn)過程出現(xiàn)溶出變慢的現(xiàn)象時(shí)，可以考察一下藥物是否在加速試驗(yàn)過程中出現(xiàn)了轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象。常用的檢測晶型轉(zhuǎn)變的手段有X射線衍射；偏光顯微鏡技術(shù)；差示掃描量熱法；紅外光譜；拉曼光譜；固態(tài)核磁技術(shù)等。若輔料干擾比較大，可以增大處方中原料藥的比例，按照制劑的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)制劑后再進(jìn)行晶型檢測。
原料藥發(fā)生聚集
對于遇水后發(fā)黏的原料藥,在加速試驗(yàn)條件下,制劑吸潮后可引起制劑內(nèi)的原料發(fā)生聚集，使片劑崩解后顆粒變大,溶出變慢。另外,當(dāng)主藥的占比較大時(shí)，在加速、長期試驗(yàn)條件下,原料藥也可能會(huì)發(fā)生微觀的遷移聚集,使原料藥粒徑增大,溶出變慢。
輔料的原因
崩解劑的影響
1）片劑中使用低取代的羥丙甲纖維素做崩解劑時(shí)，若制劑中含有堿性物質(zhì)，則在長期貯存過中會(huì)出現(xiàn)片劑崩解時(shí)間延長的現(xiàn)象。
2）交聯(lián)聚維酮具有很強(qiáng)的吸附性，尤其對于含有羧基和酚羥基的原料藥，當(dāng)制劑中的活性成分占比較小時(shí)，長期貯存過程中，固體制劑可能會(huì)因其吸附作用而導(dǎo)致溶出變慢。
3）羧甲基淀粉鈉主要通過吸水膨脹作用來發(fā)揮崩解作用，并且有吸濕性，但由于其吸濕后崩解作用無法還原，因此若在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，羧甲基淀粉鈉吸濕后可能會(huì)導(dǎo)致片劑的崩解時(shí)間延長，溶出變慢。
4）交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為崩解劑時(shí)，若制劑中具有吸濕性的水溶性物料，也可能會(huì)引起片劑的溶出速度降低?？赡艿脑蚴翘幏街兴苄晕锪希ㄈ缛樘牵┪鼭窈蟛糠秩芙猓⑿纬煽障叮澜鈩┪蛎?。但其吸水后膨脹倍數(shù)小，僅填充乳糖溶解產(chǎn)生的空隙，片劑的崩解力小，崩解較慢，溶出時(shí)間延長。
粘合劑的影響
1）作為粘合劑聚維酮（PVP）最大的缺點(diǎn)是吸濕性強(qiáng)，PVP吸濕后會(huì)起Tg（玻璃轉(zhuǎn)化溫度）改變，即從玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鹉z態(tài)，使制劑中的顆粒形成硬塊，阻礙藥物溶出。若處方中含有硬脂酸、甲醛、過氧化物等成分時(shí)，在加速條件下也可與PVP發(fā)生相互作用，使顆粒間空隙減少，阻礙溶出介質(zhì)進(jìn)入片劑內(nèi)部，溶出變慢。
2）羧甲基纖維素鈉也是一種具有吸濕性粘合劑，在高濕條件下可以吸收大量的水分（＞50%），在片劑中，這一性質(zhì)可使片劑崩解時(shí)間的延長，可能影響藥物的速度。
其他輔料的影響
1）潤滑劑的影響
硬脂酸鎂是常用潤滑劑，因其疏水性很強(qiáng)，當(dāng)硬脂酸鎂的用量較大時(shí)，長期放置后，疏水性硬脂酸鎂會(huì)吸附于原料藥顆粒或制劑表面使藥物顆?；蚱瑒┑臐櫇駮r(shí)間延長，阻礙藥物溶出。另外，一般來說微分硅膠具對良好的助流，較強(qiáng)的親水性和極性，有助于藥物的溶出，但是實(shí)際開發(fā)過程中也有遇到加速條件下因使用微粉硅膠導(dǎo)致藥物溶出減慢。小編推測可能是選用疏水性微粉硅膠的原因。
2）纖維素類衍生物的影響
文獻(xiàn)報(bào)道纖維素衍生物類輔料容易在溫度較高時(shí)發(fā)生膠凝作用形成凝膠，從而減緩藥物的溶出。
包材的原因
1）處方中含有明膠成分的制劑，在長期貯存過程中經(jīng)常會(huì)遇到溶出速度下降的現(xiàn)象，其主要原因是明膠的交聯(lián)作用。交聯(lián)作用可以使明膠變成膨脹的、薄的堅(jiān)韌而有彈性的水溶性膜，阻礙藥物溶出。研究發(fā)現(xiàn)高溫，高濕均有利于明膠交聯(lián)。若處方中還有甲醛，戊二醛，乙二醛以及降解的糖類（如：乳糖）等成分，則會(huì)催化明膠的交聯(lián)過程。穩(wěn)定性試驗(yàn)過程中可通過更換新膠囊殼或新的藥物顆粒（微丸）重新進(jìn)行溶出試驗(yàn)的方法，確定是否是膠囊殼的影響。另外有研究表明，膠囊殼的大小也影響氫氯噻嗪穩(wěn)定性試驗(yàn)過程中的溶出速度。
2）對于緩釋薄膜包衣制劑，在包衣結(jié)束后的老化過程中，外界溫度促進(jìn)相鄰的聚合物分子進(jìn)行交叉擴(kuò)散形成連續(xù)的衣膜，最終達(dá)到緩釋的效果。但是有些包衣材料的Tg（玻璃轉(zhuǎn)化溫度）較低，在加速條件下，聚合物形成的包衣膜會(huì)變的更加致密，阻礙藥物溶出，使溶出變慢。
結(jié)語
在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，尤其偏離了正常的貯存條件的加速試驗(yàn)過程中，長時(shí)間高溫高濕條件下可將原輔料對制劑溶出過程的影響放大，藥物溶出變慢的原因可能是多個(gè)因素相互作用的結(jié)果。查找溶出變慢的原因時(shí)，需從藥物的理化性質(zhì)，制劑的崩解時(shí)間和方式，崩解后顆粒的大小，顆粒的潤濕速度，制劑的水分、包材等方面考慮，綜合分析制劑溶出降低的原因。