概要：
從業(yè)人員通過(guò) GAMP 5 模板將操作手冊(cè)掌握在手中，該手冊(cè)出于風(fēng)險(xiǎn)考慮將在 GMP 環(huán)境下使用計(jì)算機(jī)支持的系統(tǒng)。取決于由此歸類(lèi)的軟件，執(zhí)行計(jì)算機(jī)系統(tǒng)確認(rèn)或多或少會(huì)成本過(guò)高。

今天幾乎不存在不以數(shù)字、軟件支持技術(shù)見(jiàn)長(zhǎng)的制造設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室設(shè)備。因此，此篇短文將關(guān)注小型設(shè)備中所使用的軟件。該軟件的名稱為所謂的“嵌入式軟件”。

GAMP 5 是一種實(shí)際操作指南，它可以支持工程師和質(zhì)量管理人員提供基于風(fēng)險(xiǎn)、用于 GMP 生產(chǎn)領(lǐng)域的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)確認(rèn)的策略。由于基于風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)軟件，會(huì)花費(fèi)更多的時(shí)間和更高的成本。

今天，大多數(shù)制造設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室設(shè)備都基于用于計(jì)算機(jī)操作的系統(tǒng)。此篇短文將關(guān)注小型設(shè)備中的部分軟件；常稱為“嵌入式軟件”。

GAMP 5，小型制造設(shè)備，小型實(shí)驗(yàn)室設(shè)備，風(fēng)險(xiǎn)、軟件類(lèi)別，模板，天平

在制藥產(chǎn)業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量控制的許多工藝步驟中發(fā)現(xiàn)了稱重位置（分析和實(shí)驗(yàn)室天平、容器天平、稱重天平、篩選控制天平）。因?yàn)樗鼈儙缀醮嬖谟诿總€(gè)生產(chǎn)和質(zhì)量控制中，所以非常適合用于考慮 GAMP 5 的實(shí)用性。

 

一般而言將它們歸入到小型制造設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室設(shè)備中，雖然在工藝鏈中*扮演著生產(chǎn)和質(zhì)量相關(guān)的角色。提示：出于對(duì)以下 GAMP 5 的考慮，我們將 100% 在內(nèi)存可編程的控制系統(tǒng)或在個(gè)人電腦解決方案中作為軟件實(shí)現(xiàn)的稱重技術(shù)解決方案排除在外，也不能作為小型設(shè)備進(jìn)行歸類(lèi)。

 

單獨(dú)的、數(shù)據(jù)側(cè)未連接的天平進(jìn)一步喪失其重要性，今天通過(guò)（雙向）數(shù)據(jù)傳輸連接到系統(tǒng)已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)配置。此時(shí)可能涉及到簡(jiǎn)單的數(shù)據(jù)備份，但是也包括復(fù)雜控制過(guò)程中的雙向數(shù)據(jù)融合。關(guān)于過(guò)程數(shù)據(jù)可追蹤性的默認(rèn)值將導(dǎo)致數(shù)據(jù)聯(lián)結(jié)和自動(dòng)的數(shù)據(jù)備份（脫離紙張）。當(dāng)然要考慮到操作（操作階段）以及設(shè)置/校準(zhǔn)（安裝和校準(zhǔn)階段）的訪問(wèn)權(quán)限。但是今天涉及到劃分等級(jí)的訪問(wèn)權(quán)限，即使在天平中也得到了圓滿解決。

取決于天平的使用和裝配（軟件）將發(fā)現(xiàn)從屬的 GAMP 5 類(lèi)別。

出于上述天平實(shí)例中的原因應(yīng)執(zhí)行類(lèi)別分類(lèi)?；诂F(xiàn)有的 GAMP 5 指導(dǎo)方針將贊同適當(dāng)?shù)挠?jì)算機(jī)系統(tǒng)確認(rèn)（GMP 操作手冊(cè)的附錄 11）。

以下將描述天平的兩個(gè)十分典型的適用于制藥生產(chǎn)和質(zhì)量控制的使用情形。

 

 

 

è 天平將視為“成品設(shè)備 （OTS）”。

 

 

 

è 這些天平可視為黑匣子系統(tǒng)。無(wú)需任何計(jì)算機(jī)確認(rèn)。存在設(shè)計(jì)說(shuō)明書(shū) （URS） 和需求規(guī)格說(shuō)明。充分貫徹 IQ/OQ，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析加以支持。額外的數(shù)據(jù)接口檢測(cè)（確保過(guò)程數(shù)據(jù)遷移，可以通過(guò)抽樣調(diào)查實(shí)現(xiàn)*的、有案可循的確保）。

 

在選擇設(shè)備后，出于確認(rèn)考慮要滿足過(guò)程連接的屬性（這不是主題，例如根據(jù) URS 默認(rèn)值選擇一個(gè)天平，按照所需的zui低凈重）：

1. 檢查供貨商的 QM 系統(tǒng)

2. 風(fēng)險(xiǎn)分析

3. 創(chuàng)建用戶技術(shù)文檔

 

GAMP 5 類(lèi)別 3 強(qiáng)調(diào) '產(chǎn)品'（參見(jiàn) GAMP 5，章節(jié) 7.1.1）。在概要中特別代表強(qiáng)調(diào) '用戶化的應(yīng)用程序' 的類(lèi)別 5。在所有情況下將建議使用安裝的制造商 QM 系統(tǒng)去檢測(cè)工藝流程的透明度（參見(jiàn) GAMP 5，章節(jié) 7.3）。該 '產(chǎn)品' 必須安裝到供貨商（制造商）的 QM 進(jìn)程中（在各種情況下皆是如此）。

開(kāi)發(fā)軟件的一個(gè)特點(diǎn)是，軟件開(kāi)發(fā)時(shí)的技巧和方法的供貨商證明是以合適的實(shí)踐方式為基礎(chǔ)的（參見(jiàn) GAMP 5，表 7.1）。軟件必須根據(jù)質(zhì)量安全系統(tǒng)進(jìn)行控制并有組織的生成，因?yàn)椴豢赡軐?duì)軟件進(jìn)行質(zhì)量“進(jìn)入測(cè)試”。

 

對(duì)于在 GMP 相關(guān)環(huán)境中所使用的天平（'產(chǎn)品'）的供應(yīng)商，以下風(fēng)險(xiǎn)考慮范圍不久前同樣適用：

 

此外還需注意：只有當(dāng)產(chǎn)品明顯符合目標(biāo)組需求并可論證適合時(shí)，才能投入到市場(chǎng)中（此處：在制藥工業(yè)中使用）。

 

出于供貨商角度將顯示由 GAMP 5 中列出的分析類(lèi)型構(gòu)成的通用實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)：

- 以可用信息為基礎(chǔ)的基本分析（也包括參考材料）

- 采用調(diào)查表的郵政審計(jì)

- 現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)

郵政審計(jì)與現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)的比例大約為 10：1。原因在于，用戶的風(fēng)險(xiǎn)考慮適用于小型制造設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室設(shè)備，而此處是適用于天平，這將導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)較小。供應(yīng)商方面將通過(guò)*的模塊軟件使用得到支持。必須提交證明。

為了避免產(chǎn)生影響，處于進(jìn)程中的天平不扮演 GMP 相關(guān)角色：它所扮演的角色為，在凈重中（作為平臺(tái)天平或容器天平），在質(zhì)量控制中（作為分析天平或?qū)嶒?yàn)室天平），作為計(jì)量天平（加滿，劑量），在藥片生產(chǎn)中（藥片重量）或作為帶控制功能的篩選天平（包裝領(lǐng)域）。不久前用戶將其作為 GMP 相關(guān)的進(jìn)行分配。

 

一般而言，歐洲立法著眼于，在設(shè)計(jì)設(shè)備時(shí)特別強(qiáng)調(diào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并使之成為一體（Lit. ICH Q 10，EU GMP 操作手冊(cè)附錄 20）。

如同在插圖 1 中所提及的那樣，開(kāi)發(fā)軟件的一個(gè)特點(diǎn)是，所使用的技巧和方法供貨商證明是以合適的實(shí)踐方式為基礎(chǔ)的（參見(jiàn) GAMP 5，表 7.1）。

 

作為支持，合適的供貨商將為用戶提供產(chǎn)品相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)分析或模板（例如風(fēng)險(xiǎn)分析凈化、風(fēng)險(xiǎn)分析軟件）。它們zui低程度可用于減少項(xiàng)目組的暫時(shí)花費(fèi)，如果合適，可 100% 應(yīng)用到用戶的技術(shù)文檔中。順利執(zhí)行的風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)該作為以下花費(fèi)的合適預(yù)過(guò)濾器。通過(guò)可追蹤性矩陣確保關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)分析的鑒定測(cè)試的可追蹤性。

此處，用戶的個(gè)別情況考慮以及文件政策的結(jié)果起著決定性作用。
 

 3.4用戶 – 文件

一般而言，在 GAMP 5 中將建議使用基于風(fēng)險(xiǎn)、相關(guān)的鑒定材料的內(nèi)容和范圍（Lit. EU-GMP-操作手冊(cè) 15、20；ICH Q 8、9、10；GAMP 5）。

 

 

對(duì)于軟件類(lèi)別 3 的小型制造設(shè)備來(lái)說(shuō)，總結(jié)步驟 1 至 3 是有意義的（插圖 5）。

在 GAMP 5 操作手冊(cè)的第 7 章節(jié)中將展示基于風(fēng)險(xiǎn)、適用于不同系統(tǒng)類(lèi)別的行動(dòng)可能性：

 

“對(duì)于類(lèi)別 3 的傳統(tǒng)產(chǎn)品可以在單次分析中掩蓋所有相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，如同插圖 M3.6 中所顯示的那樣。對(duì)于特殊的系統(tǒng)可以確定，需要進(jìn)行其他分析并作相應(yīng)的計(jì)劃。” （源自：GAMP 5）

 

W = 出現(xiàn)故障的概率：

頻率，可能出現(xiàn)多少次故障，相對(duì)于總量。

A = 對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或病人/運(yùn)輸者的影響

E = 發(fā)現(xiàn)概率，受影響：

• 控制的數(shù)量（在生產(chǎn)期間，交付時(shí)，檢查,...）

• 控制的花費(fèi)

RPZ = 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)（分析）

根據(jù)公式計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù) （RPZ）：

計(jì)算后，各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)的范圍是：

1   ≤    RPZ   ≤   27。

 

風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)可以作為結(jié)果輸入到 GMP 臨界欄中。無(wú)論如何應(yīng)該作記號(hào)，是否涉及到 GMP 臨界風(fēng)險(xiǎn)（自 RPZ ≥3 起有效）。哪些風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)作為“臨界”、“可接受”或“非臨界”歸類(lèi)將取決于風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)值范圍的所選等級(jí)。因此，用戶必須在了解對(duì)病人安全的影響后，才能定義作為“臨界”、“可接受”或“非臨界”歸類(lèi)的風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)范圍。

歸類(lèi)為臨界的風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)，必須定義并轉(zhuǎn)化補(bǔ)救措施。

 

這些措施可能是被占用的、能控制風(fēng)險(xiǎn)的測(cè)試和流程。也包括組織措施，如規(guī)定、培訓(xùn)等或系統(tǒng)更改。目標(biāo)一直在于控制風(fēng)險(xiǎn)。在通過(guò)措施后將再次分析風(fēng)險(xiǎn)，以便顯示現(xiàn)在可控制的風(fēng)險(xiǎn)。

 

在這篇文章中將詳細(xì)涉及到風(fēng)險(xiǎn)技術(shù)文檔。這與 GAMP 5 中所強(qiáng)調(diào)的基于風(fēng)險(xiǎn)的使用相吻合。當(dāng)然，制造商將提供所有必需的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)文檔（制造商證書(shū)和產(chǎn)品證書(shū)、技術(shù)規(guī)格/數(shù)據(jù)頁(yè)、運(yùn)輸者手冊(cè) （SOP） 和 DKD/USP 測(cè)量日志）。每位有資格的制造商都能提供該服務(wù)，并附加提供使用壽命相關(guān)服務(wù)（校準(zhǔn)、保養(yǎng)）。

此處無(wú)需任何計(jì)算機(jī)確認(rèn)，因?yàn)樯婕暗?ldquo;獨(dú)立”設(shè)備。不能進(jìn)行數(shù)據(jù)遷移。

充分貫徹 IQ 和 OQ，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析加以支持。應(yīng)該存在設(shè)計(jì)說(shuō)明書(shū)，隨后將創(chuàng)建需求規(guī)格說(shuō)明。顯示如何轉(zhuǎn)化來(lái)自設(shè)計(jì)說(shuō)明書(shū)的要求。

 

參見(jiàn)插圖 8。

作為范例分析 1 的擴(kuò)展將檢查數(shù)據(jù)接口，以確保數(shù)據(jù)遷移。這可以通過(guò)抽樣調(diào)查實(shí)現(xiàn)*的、有案可循的確保。

未進(jìn)行源代碼檢測(cè)。

如在范例分析 1 中充分貫徹 IQ 和 OQ，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析加以支持，同樣在范例分析 1 中應(yīng)該存在設(shè)計(jì)說(shuō)明書(shū)和需求規(guī)格說(shuō)明。

 

供貨商的 QM 系統(tǒng)在小型設(shè)備中同樣十分重要，例如天平。通過(guò)準(zhǔn)備好的供貨商審計(jì)和供貨商技術(shù)文檔應(yīng)用可以在前期階段就明顯減少花費(fèi)。此外，制造商必須注意并占用“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”附加物，因?yàn)橐话愣?，質(zhì)量的“進(jìn)入測(cè)試”要承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)。

作為小型制造設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室設(shè)備的天平，與其他系統(tǒng)和設(shè)備相比較，歸類(lèi)并不復(fù)雜。 可以根據(jù) GAMP 5 的建議（基于各自的風(fēng)險(xiǎn)考慮?。⒁恢币?GAMP 5 所允許的 ' 花費(fèi)少' 模式進(jìn)行花費(fèi)確認(rèn)。此外支持由制造商（作為專(zhuān)家）提供的風(fēng)險(xiǎn)模板和技術(shù)文檔，時(shí)間和花費(fèi)減少。

 技術(shù)文件：

良好的自動(dòng)生產(chǎn)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，版本 5 （GAMP5），ISPE 2008。

歐洲聯(lián)盟委員會(huì)，企業(yè)和工業(yè)：關(guān)于生產(chǎn)人類(lèi)和獸醫(yī)藥品的良好實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的歐盟指引，部分 1 – 對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)品的基本要求，附錄 15“資格和確認(rèn)”，2001 年 7 月。

歐洲聯(lián)盟委員會(huì)，企業(yè)和工業(yè)：關(guān)于生產(chǎn)人類(lèi)和獸醫(yī)藥品的良好實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的歐盟指引，部分 1 – 對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)品的基本要求，附錄 20“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”，2008 年 3 月。

ICH Q 8，藥物開(kāi)發(fā)：2008 年 11 月。

ICH Q 9，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：2005 年 11 月。

ICH Q 10，藥品質(zhì)量體系：2008 年 6 月。

 

 

如果需要更多關(guān)于在GAMP5環(huán)境下的小型實(shí)驗(yàn)室設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)分析的信息和內(nèi)部培訓(xùn)，盡請(qǐng) （：ssil.gamp5@sartorius.com）